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Epigenetica e rischio cardiovascolare

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di Francesco Martino ed Eliana Martino.

Le malattie cardiovascolari (MCV) sono la principale conseguenza dell’aterosclerosi, un processo cronico-degenerativo che, come dimostrato da importanti e numerose ricerche, ha le sue origini in età pediatrica, fin dall’età gestazionale. Ogni anno nell'Unione Europea si verificano 1,8 milioni di decessi e si spendono circa 210 miliardi di euro per malattie ed eventi cardiovascolari, che potrebbero essere ridotti dell'80% eliminando i fattori di rischio.

In Italia il tasso di mortalità per MCV è pari a 383 morti ogni 100 mila abitanti (Eurostat, Public health, 2013); ogni anno sono oltre 135 mila gli eventi coronarici acuti (infarti), e circa un terzo di questi ha un esito fatale. È stato evidenziato, inoltre, che chi ha avuto un primo infarto ha maggiori probabilità di rischio di averne un secondo. La possibilità di ricovero, infatti, entro i due anni dal primo evento coronarico acuto, è superiore al 60% dei casi e il 30% di questi è dovuto a una nuova sindrome coronarica acuta.

L’idea che i segni di aterosclerosi e le MCV siano clinicamente rilevanti solo durante l'età adulta e anziana è cambiata negli ultimi anni. Vi è crescente evidenza, infatti, che le malattie cronico degenerative dell’età adulta cominciano a formarsi nelle prime fasi dello sviluppo e della crescita.

Già dagli anni 80 del secolo scorso Barker ipotizzava che le più frequenti patologie dismetaboliche acquisite, tipiche dell’età adulta, sarebbero legate al fenomeno del “fetal programming”: nel caso in cui le capacità dell’unità materno-placentare non soddisfino le richieste del feto, i primitivi adattamenti di questo favorirebbero lo sviluppo di patologie quali l’ipertensione arteriosa, le malattie cardiovascolari e il diabete mellito tipo II (1,2).

Studi sperimentali e in vitro confermano che la crescita fetale è molto vulnerabile, soprattutto durante il primo trimestre di gravidanza (3-5). Lo sviluppo della vita precoce è criticamente sensibile alla nutrizione inadeguata e ad altri fattori ambientali, portando a mutamenti permanenti nello sviluppo che possono influenzare la salute del nascituro a lungo termine (6). La crescita fetale è un processo complesso che dipende sia dal corredo genetico che dall'ambiente intrauterino. Un adeguato apporto nutritivo durante la gravidanza e l'allattamento è necessario per il normale sviluppo del feto/neonato.

E’ anche noto che l’ambiente, l’alimentazione e lo stile di vita peri-concezionale dei genitori possono creare effetti duraturi sulla salute della prole (7,8).

Fattori ambientali e genetici possono interagire già dall’età gestazionale provocando alterazioni epigenetiche che possono riprogrammare i geni metabolici in utero, dare origine a markers precoci di rischio cardiovascolare nel neonato/bambino e MCV nell’età adulta.

L’epigenetica rappresenta un fenomeno di alterata espressione fenotipica che si ha senza cambiamenti della sequenza nucleotidica; può interessare: la metilazione del DNA, le alterazioni degli istoni e dei microRNA (9).

La metilazione del DNA può essere influenzata dall’alimentazione, in particolare da nutrienti portatori di gruppi metilici come le vitamine e gli aminoacidi.

Gli istoni, ottameri di proteine basiche attorno a cui si avvolge il DNA in doppia elica, nelle code terminali possono andare incontro ad alterazioni enzimatiche.

I microRNA, il cui interesse è andato aumentando negli ultimi anni, sono piccole molecole endogene di RNA non codificante che contengono circa 22 nucleotidi. Sono implicati nell’eziopatogenesi di diverse malattie, soprattutto di quelle cronico-degenerative come l’aterosclerosi e quindi delle MCV (10-12).

Lo stress ossidativo, che si ha nell’eziopatogenesi dell’aterosclerosi, può portare a disfunzione endoteliale con attivazione cellulare sia piastrinica che monocitica e rilascio di sostanze pro-aterogene, pro-infiammatorie, vasocostrittrici e pro-ossidanti (13-15).

Recentemente sono state osservate alterazioni epigenetiche di alcuni microRNA in bambini ipercolesterolemici (16,17)

L’epigenetica è un paradigma chiave della salute riproduttiva. I modulatori epigenetici, attraverso le modificazioni epigenetiche, possono rimodellare la cromatina e dare origine a fenotipi alterati (18).

Il maschio, sottoposto a radiazioni ionizzanti, ad alcool, fumo e diete squilibrate, può andare incontro a modificazioni epigenetiche che alterano la morfo-funzionalità degli spermatozoi con ripercussioni negative sulla fecondazione, sull’embriogenesi, e, dopo la nascita, sul neonato e sull’adulto (19).

Ormai è scientificamente accertato che malattie della madre durante la gravidanza (sovrappeso, obesità e diabete), squilibri nutrizionali e alterati stili di vita (fumo, abuso di alcool, droga ecc.) pre-peri-concezionali, sia materni che paterni, possono dare origine ad un ritardo di crescita intrauterino (IUGR), ad una diminuita età gestazionale, ad un basso peso alla nascita e, infine, ad un’eccessiva crescita di recupero di peso in età precoce (il cosiddetto ‘adiposity rebound’), con sviluppo successivo di obesità, sindrome metabolica e aumento delle probabilità di andare incontro in futuro a malattie e neoplasie del fegato, diabete di tipo 2 e MCV (20-25).

I neonati, soprattutto se pretermine, sono particolarmente vulnerabili allo stress ossidativo perché presentano una produzione accelerata di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) e la protezione limitata di antiossidanti, aumentando la suscettibilità alle MCV nelle età successive. La programmazione ossidativa di stress-mediato può agire direttamente attraverso la regolazione epigenetica del gene.

Lo stress ossidativo e gli squilibri nutrizionali sono considerati meccanismi importanti della programmazione e dello sviluppo di malattie cardiovascolari, che si manifestano dopo un lungo periodo asintomatico (26,27).

Recentemente è stato dimostrato che l'espressione di miR-155, miR-181a e miR-221 differisce nei bambini nati da donne obese rispetto ai bambini nati da donne di peso normale. I cambiamenti nell'espressione dei microRNA potrebbero partecipare alla programmazione epigenetica fetale dei disturbi metabolici nei bambini nati da donne obese (28).

Tra l’altro i nati da genitori obesi presentano alterata metilazione del DNA rispetto ai bambini nati da genitori normopeso. Lo stile di vita pre-concezionale dei genitori può causare, durante la gametogenesi e lo sviluppo precoce, effetti epigenetici transgenerazionali (29).

Un altro studio sperimentale, condotto su ratti, ha dimostrato che la dieta ricca in grassi e l’obesità della madre durante la gravidanza provocano alterazioni della metilazione del DNA e del microbioma intestinale predisponendo la prole all'infiammazione epatica e alla fibrogenesi che contribuiscono alla patogenesi della steatosi epatica non alcolica (NASH) (30).

È recente l’interesse per la nutrigenomica, il microbioma intestinale e l’epigenomica, la cui interazione, nel tempo, può dare origine a rischio cardiovascolare, attraverso metilazione e modificazioni epigenetiche, e alterazioni del metaboloma, lipidoma e proteoma (31).

Infatti i fattori di rischio gestazionali (aumento di peso, BMI, dieta, farmaci) influenzano il microbiota intestinale materno, con ripercussioni sul feto che, anche dopo la nascita, attraverso l’allattamento al seno, può subire ulteriori modifiche del suo microbioma. Si possono così porre le basi per la formazione, in futuro, di malattie metaboliche e autoimmuni (32).

L’interrelazione tra nutrizione materna e neonatale, microbiota intestinale ed epigenetica avviene durante i primi 1.000 giorni di vita (33).

L’alimentazione materna, pertanto, può influenzare lo stato epigenetico del genoma fetale che può persistere nell’età adulta. È stato inoltre dimostrato che una dieta a basso contenuto proteico è associata ad alterata metilazione prenatale del DNA dei geni coinvolti nel metabolismo dei lipidi (34,35).

L’ipercolesterolemia in gravidanza influenza il programming in utero e aumenta la suscettibilità all’aterosclerosi nelle età successive (36). Durante le prime fasi della gravidanza, l'ipercolesterolemia materna può dare origine a ipercolesterolemia, perossidazione lipidica e alterazioni dei geni aterogeni nel plasma fetale favorendo la formazione di lesioni aterosclerotiche primordiali a livello delle arterie del feto a causa dell’aumentato stress ossidativo (37).

E’ recente uno studio sperimentale condotto su ratti che dimostra come il diabete materno e l’iperglicemia fetale diano origine a diminuita sintesi di NO (NOS3) e ad inibizione di Notch 1, gene implicato nello sviluppo di numerose cellule e tessuti cardiaci, per cui si ha un alterato sviluppo del cuore e la formazione di cardiopatie congenite (38). L’iperglicemia fetale, associata al diabete materno, aumenta di 5 volte il rischio di MCV. Il diabete materno può influenzare l'espressione di geni critici di sviluppo cardiaco attraverso meccanismi epigenetici, suggerendo che i fattori ambientali possono agire in una popolazione geneticamente sensibilizzata (39,40).

L’esposizione alla caffeina durante l’embriogenesi inibisce l’espressione di enzimi chiave della metilazione del DNA e porta ad alterazioni cardiache morfo-funzionali come la cardiomiopatia ipertrofica e la cardiomiopatia dilatativa (41). In gravidanza l’assunzione di caffeina deve essere < 200 mg/die cioè due tazzine (il contenuto di caffeina/tazzina è ~ 85mg).

Diversi studi hanno dimostrato che un maggior consumo di sale può provocare alterazioni epigenetiche come il deficit di LSD1, una demetilasi istonica che si associa a vasocostrizione vasale, alterato rilascio di NO e ipertensione arteriosa (42).

Recentemente è stato anche dimostrato che l’eccessivo consumo di sale può promuovere l’autoimmunità indotta dalla demitilazione del DNA (43).

Il fumo in gravidanza e durante l’allattamento può provocare modificazioni epigenetiche con alterazioni organiche (riduzione dei nefroni), endocrine (obesità, diabete) e metaboliche (riduzione HDL colesterolo) (44-46).

Bambini nati da madri fumatrici, all’età di 5 anni mostrano aumento dell’ispessimento medio-intimale carotideo e riduzione della flussimetria mediata (indici subclinici di aterosclerosi) (47); danni questi che si possono avere anche con il fumo di terza mano (48).

Come tutti i fattori di rischio cardiovascolare fin qui trattati anche l’esposizione ad inquinanti ambientali (metalli pesanti, quali nichel, cadmio e arsenico e radiazioni ionizzanti o raggi ultravioletti), può dare origine a disfunzione endoteliale con alterazione della permeabilità, adesione e migrazione sotto-endoteliale leucocitaria e successiva formazione di cellule schiumose, primum movens dell’evoluzione aterosclerotica. Gli inquinanti ambientali possono avere effetti obesogeni, dare origine a ipometilazione del DNA, aumentare la rigidità carotidea e alterare l’espressione dei mir 222 implicati nell’infiammazione vasale (49-53).

 

Conclusioni

Le MCV hanno origine in età pediatrica.

Le modificazioni epigenetiche si possono avere già dall’età gestazionale.

È necessario promuovere e diffondere corrette abitudini di vita ed alimentari che possono avere ripercussioni positive sull’epigenetica.

La dieta mediterranea, prototipo di una sana alimentazione, ha effetti positivi sul diabete tipo 2 e sulla sindrome metabolica (54), che è più frequente nei bambini che hanno scarsa aderenza alla dieta mediterranea e all’attività fisica (55)

Lavori recenti hanno dimostrato che la dieta mediterranea può esercitare un benefico effetto sulla salute con la sua azione antiinfiammatoria mediata da meccanismi epigenetici (56). Ci sono forti prove che i cambiamenti epigenetici durante lo sviluppo fetale sono fattori chiave nella formazione della Sindrome Metabolica. Questi cambiamenti sono indotti dalla nutrizione materna, che influenza l'ambiente intra-uterino (57).

L'epigenetica svolge un ruolo importante nella regolazione del rischio cardiovascolare in età pediatrica.

 

I microRNA rappresentano utili biomarkers per identificare i bambini a rischio ed eventualmente sviluppare terapie innovative e interventi nutrizionali specifici per le MCV.

Studi clinici in fase 1 dimostrano che i microRNA possono costituire nuovi approcci terapeutici per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare (58,59).

 


 

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59- Kevin Fitzgerald, Suellen White, Anna Borodovsky, Brian R. Bettencourt, Andrew Strahs, Valerie Clausen, Peter Wijngaard, Jay D. Horton, Jorg Taubel, Ashley Brooks, Chamikara Fernando, Robert S. Kauffman, David Kallend, Akshay

Vaishnaw, and Amy Simon. A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of

PCSK9 N Engl J Med 2017;376:41-51

 

 

Francesco Martino, Eliana Martino

Dipartimento di Pediatria e
Neuropsichiatria Infantile
Cardiologia Pediatrica

Policlinico Umberto I
“Sapienza” Università di Roma

Ultimo aggiornamento Lunedì 05 Febbraio 2018 10:55

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